Las proteínas codificadas por los oncogenes son componentes de mecanismos de señalización que regulan la proliferación y diferenciación de las células

Los homólogos celulares de los oncogenes llamados protooncogenes para destacar su capacidad de actuar como oncogenes en circunstancias particulares codifican componentes de la maquinaria celular que regula la proliferación y diferenciación celular. Mientras que los primeros oncogenes fueron descubiertos a través de su homología con oncogenes retrovirales, varios otros oncogenes se han identificado desde entonces durante otros estudios sobre señalización celular y regulación génica. A la mayor parte de los oncogenes retrovirales le fueron asignadas funciones en los mecanismos de transducción de señales y todos caen dentro de cuatro categorías amplias:

1 moléculas de señalización intracelular (ejemplo.: factores de proliferación polipeptídicos).

2 receptores de la superficie celular para estos factores de proliferación.

3 componentes citoplasmáticos de señalización que transmiten (transducen) la señal desde el receptor activado por un ligando hacia el núcleo.

4 proteínas nucleares que reciben señales del citoplasma y las convierten en cambios de la expresión de los genes involucrados en la regulación de la proliferación y/o diferenciación celular.

Para comprender cómo la diferenciación y el control de la proliferación son perturbados por las mutaciones en las oncoproteínas, primero tenemos que conocer su bioquímica normal. Por este motivo, a continuación se reseñarán los principales mecanismos por los cuales las oncoproteínas transfieren información desde el medio externo hacia el núcleo de la célula para despertar una respuesta celular.

 

Fosforilación proteica

Una función bioquímica de algunos productos oncogénicos es la fosforilación de proteínas. Los oncogenes que hacen esto pueden dividirse en dos grandes grupos de acuerdo con los aminoácidos que fosforilan: La familia de la tirosina quinasa y la familia de la serina-treonina quinasa

Los integrantes de la familia proteica de la tirosina quinasa se dividen en tres tipos según su localización en la célula:

1El de la membrana plasmática, con un gran dominio extracelular fijador de ligandos (p.ej.: el oncogén c-erbB).

2El localizado dentro del citoplasma, unido a membranas (p. ej.: el producto del gen c-src.)

3El del núcleo (p. ej.: el producto del gen c-abl).

La capacidad de los receptores de factores de proliferación como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, del inglés: epidermal growth factor receptor) de fosforilar tirosina se activa con la fijación del ligando factor de proliferación, por ejemplo el EGF. Fosfato de alta energía es transferido a residuos de tirosina en varios sustratos incluso los mismos receptores (autofosforilación) y componentes citoplasmáticos transductores de señales. Una vez fosforiladas estas proteínas estimulan una cascada de eventos biológicos que por último conduce a la activación de la división celular. Las mutaciones oncogénicas que afectan los receptores de factores de proliferación dan origen a una actividad no regulada de la tirosina quinasa. Esto puede deberse, por ejemplo, a mutaciones en el dominio de quinasa del receptor que afectan la fosforilación o a una expresión en exceso de receptores causada por la amplificación génica. Los sustratos para las tirosina quinasas de las proteinas incluyen, ademas de los componentes transductores de señales, la familia de las integrinas, en las que la fosforilación disminuiría la adhesividad celular, y la conexina, un componente de las uniones de hendidura o nexos , cuyas funciones de comunicación intercelular serían inhibidas por la fosforilación de la tirosina.

La segunda clase de proteínas quinasas que intervienen en la formación comprende las serina-treonina quinasas. Las formas normales de estos genes codifican proteínas con funciones como la regulación de la estabilidad de los complejos proteicos que controlan el ciclo celular meiótico y mitótico (c-mos) o la transducción citoplasmática de señales. Un ejemplo de una serina-treonina quinasa que actúa como componente transductor de señales es la proteína codificada por el oncogén c-raf. La fosforilación de la proteína RAF aumenta rápidamente ante la estimulación de las células en reposo con mitógenos, lo que trae como consecuencia una mayor actividad de la serina-treonina quinasa. Se ha determinado hace poco que la RAF es un intermediario de señalización crítico entre la RAS y las quinasas MAP (del inglés: mitogen-activated protein kinases = quinasas de proteínas activadas por mitógenos) que fosforilan directamente las proteínas nucleares que modulan la expresión génica.

 

Proteínas G

La mutación y expresión en exceso de otra clase de moléculas de señalización citoplasmáticas, las GTPasas, constituye un segundo mecanismo por el cual los virus oncógenos de ARN pueden transformar células.

El papel de las GTPasas de las RAS fue apreciado por primera vez mediante el estudio de los oncogenes ras. Estos genes codifican varios miembros de una familia de GTPasas, conocidas como proteínas G, que fijan GTP y así activan componentes más abajo en la cascada de señalización. La persistencia de la señal "anterógrada" está determinada por la capacidad de la RAS de hidrolizar GTP fijado y de esta forma convertirse en una forma inactiva unida a GDP. Los genes ras capaces de transformar células presentan mutaciones que inactivan su actividad de GTPasa. El efecto de esto es dejar la proteina G unida al GTP de modo permanente , con lo que se genera una señal constitutiva. Como resultado de estudios sobre la transducción de señales se han identificado oncogenes de la familia de la proteína G, el gsp y el gip.

En varios tumores humanos se han encontrado mutaciones en las subunidades a de gsp y gip. Una importante contribución reciente al conocimiento de la señalización de las proteínas G fue la identificación de un grupo de proteínas que estimulan la actividad de GTPasa de las proteínas RAS: proteínas activadoras de GTPasa. Estas enzimas median el regreso del interruptor de proteína G a su posición "apagada' (off) en su forma unida a GDP. Las mutaciones que inactivan las GAP pueden ser en si mismas oncógenas. En otro trabajo reciente se han identificado componentes celulares que ligan directamente los receptores de tirosina quinasa a la señalización de la RAS. La presencia de fosfotirosina en los receptores de tirosina quinasa desencadena una serie de interacciones proteína-proteína que conducen a un aumento en la velocidad de intercambio entre RAS y GTP.

Factores de transcripción

Un tercer asunto importante en la función celular de las oncoproteínas es su influencia sobre la expresión de los genes por control transcripcional. Se ha comprobado que las oncoproteínas se unen directamente a secuencias reguladores que flanquean las secuencias codificadoras de genes objetivo (secuencias potenciadoras y promotores) y así modulan las actividades de las ARN polimerasas. A grandes rasgos, estos oncogenes pueden dividirse en dos clases operativas:

1 factores de transcripción que intervienen en la activación de la proliferación celular en respuesta a factores de crecimiento.

2 factores de transcripción que participan en la regulación de la diferenciación.

Los protooncogenes factores de transcripción que participan en la proliferación celular son miembros de la familia de genes "precoces inmediatos" cuya expresión se activa con rapidez cuando las células en latencia proliferativa son expuestas a mitógenos. Los genes precoces inmediatos codifican proteínas que se necesitan para iniciar la cascada de eventos que llevan a la célula desde Gl hacia la fase S del ciclo celular. La activación celular por factores de crecimiento no siempre incluye la estimulación de la síntesis de factores de transcripción. Algunas oncoproteínas, por ejemplo la familia REL - miembros de la familia proteica NFKB - se expresan en células en reposo, pero inhibidores citoplasmáticos impiden que activen la transcripción. La estimulación con factores de crecimiento conduce a la liberación de las proteínas REL de los inhibidores citoplasmáticos con la ulterior trasloción nuclear y activación transcripcional.

 

Diferenciación y cáncer

Un aspecto importante del fenotipo neoplásico es la pérdida de la capacidad de diferenciarse. Esto queda particularmente bien ejemplificado en las leucemias. Cada uno de los tipos de leucemia produce una detención en una etapa diferente de la diferenciación de las células de la sangre, lo que proporciona una base clínico patológica para una clasificación de estas enfermedades. Se ha comprobado que un pequeño grupo de factores de transcripción oncogénicos es inhibidor de la diferenciación de las células sanguíneas en lugar de activador de la proliferación de las células troncales (stem cells). Dos leucemias, una experimental y otra clínica, son buenos ejemplos de esto.

El oncogén v-erba fue descubierto en un retrovirus transformante agudo que produce leucemia (critroblastosis) en pollos. El v-erbA es una proteína de fusión entre el receptor de la hormona tiroidea y el gen vital gag y transforma células en conjunto con el oncogén v-erba, coexpresado por el mismo virus (v-ebrA está emparentado con el receptor del factor de crecimiento epidérmico). Los receptores de hormona tiroidea normales son factores de transcripción localizados en el núcleo. En ausencia de hormona tiroidea (T3) actúan suprimiendo la expresión de los genes que tienen elementos de respuesta tirohormonal en sus promotores. En presencia de T3 la expresión de estos genes se activa con intensidad. El verba ha perdido la capacidad de responder a la T3 y actúa como un represor constitutivo. El efecto de una infección de las células troncales de la médula ósea del pollo con el retrovirus es provocar un alto en la diferenciación de la serie eritrocítica, según se presume, por bloqueo de la expresión de los genes eritrocíticos específicos que normalmente responden a la T3. En los ensayos clínicos, el ácido retinoico (vitamina A) resulta un tratamiento eficaz para la neoplasia humana leucemia promielocítica aguda (LPA) al forzar la diferenciación terminal mieloide. Lo mismo que el receptor de T3, el receptor del ácido retinoico es un factor de transcripción de localización nuclear que regula la diferenciación. Resulta intrigante que todos los casos de LPA presenten una traslocación cromosómica que involucro al receptor del ácido retinoico (RAR). Como consecuencia de esto, las células de la LPA expresan un gen de fusión compuesto de secuencias de RAR truncadas y un gen en el cromosoma recíproco. El efecto de esta proteína anormal es detener la diferenciación mieloide en las células expuestas a concentraciones fisiológicas de ácido retinoico. Dosis terapéuticas más altas de ácido retinoico superan este bloqueo, lo que sería un reflejo de que las células leucémicas son heterocigotas para la traslocación. Es probable que los receptores normales, codificados por el alelo de RAR no trastocado, sean reprimidos funcionalmente por el gen de fusión de modo que se requieran mayores concentraciones de ácido retinoico para lograr la activación.

 

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